◎ 本報特約作者 張田勘，曾任中國大百科出版社編審，《百科知識》副主編。現為專欄作者、學者，有著作和文章若干。 

10月6日，瑞典卡羅琳醫學院宣布，將2025年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國的瑪麗·E·布倫科（Mary E. Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德爾（Fred Ramsdell）和日本的坂口志文（Shimon Sakaguchi），以表彰他們在外周免疫耐受方面的發現。諾貝爾評審團認為，“他們的發現為一個新的研究領域奠定了基礎，并促進研發癌癥和自身免疫性疾病等的新療法。”   

調節性T細胞之謎

【資料圖】

每個人的生存都得益于自身強大的免疫系統，但是，免疫系統為何只識別和攻擊入侵的病原體和異體物質，而不會傷害人體自身的細胞和器官，一直是一個謎。今年獲獎的3位科學家正是揭開免疫系統識別敵我的謎團而獲獎。3位科學家在外周免疫耐受方面的發現為理解生命現象、疾病治療、研發新藥等提供了新的方向，例如，可以研發新藥和新技術以治療自身免疫疾病，可以提高器官移植的成功率和生存率，還可研發治療癌癥的免疫特效藥物等。

人體的免疫系統主要由T細胞、B細胞、淋巴結、胸腺和骨髓等組成，其中T細胞又分為輔助性T細胞、殺傷性T細胞。輔助性T細胞不斷在身體中巡邏，如果發現入侵的微生物，它們會向其他免疫細胞發出警報，由后者對病原體發起攻擊；殺傷性T細胞可根除被病原體感染的細胞，還可以攻擊腫瘤細胞。

但是，T細胞需要首先發現誰是敵人，誰是自家人，這就要由T細胞上面的受體來識別。T細胞上的受體像拼圖一樣，有不同的形狀，理論上人體可以通過基因編碼創造超過10的15次方個不同的T細胞受體，以識別形形色色的入侵者或敵人。

日本名古屋的愛知縣癌癥中心研究所的坂口志文于1995年在《免疫學雜志》上首先發表研究結果，宣稱發現了一類全新的T細胞，其特征在于其表面攜帶CD4受體，同時還攜帶一種稱為CD25的受體（蛋白質）。坂口志文設計了一個對小鼠的精巧的實驗，證明小鼠的表面帶有CD4和CD25兩種蛋白的T細胞是控制自身免疫反應的“開關”。把健康小鼠體內的這些細胞移除后，小鼠患上了嚴重的自身免疫病；反之，把這些細胞輸回病鼠體內，則阻止了疾病。

坂口志文后來命名這類T細胞為調節性T細胞（Tregs）。這類細胞可以讓其他T細胞，如殺傷性T細胞平靜下來，不攻擊自己人。

FOXP3基因控制調節性T細胞的發育

調節性T細胞的存在和功能還只是一個假說，需要更多的研究來證實。美國的瑪麗·布倫科和弗雷德·拉姆斯德爾通過一系列研究證明了調節性T細胞的存在和功能。他們是對因輻射而患壞血病的小鼠進行研究而有了深入的發現。在過往的研究他們發現，受到輻射的小鼠患壞血病主要是雄鼠，而雌鼠可以免于這樣的災難。他們意識到，這可能是壞血病的基因突變位于小鼠的X染色體上，雌性小鼠有兩條X染色體，其中一條具有健康的DNA，因此能得到保護，但雌性小鼠可將壞血病突變遺傳給下一代。

因此，他們決定尋找壞血病小鼠的突變基因。不過，這在20世紀90年代就像大海撈針一樣極為困難，因為小鼠中X染色體的DNA是由約1.7億個堿基配對核苷酸組成。經過大量的艱苦研究和基因檢測，最后他們找到了導致壞血病的基因Foxp3基因。這個基因不只是以前未知的，而且與一組稱為叉頭盒（FOX）的基因有許多相似之處。這些基因調節其他基因的活性，從而影響細胞發育。

在小鼠中的發現并不足以說明人類壞血病的原因，因此布倫科和拉姆斯德爾在研究中發現，一種罕見的自身免疫性疾病——X連鎖多內分泌腺病腸病伴免疫失調（IPEX，也與X染色體有關）可能是壞血小鼠病的人類變體。在收集大量基因數據庫的信息時，他們發現了與小鼠壞血病基因相似的人類基因，即Foxp3。而且，在來自世界各地的兒科醫生的幫助下，他們收集了受IPEX影響的男孩的樣本，確認FOXP3基因就是人類壞血病的有害突變。

發現FOXP3基因后進一步證實了調節性T細胞的功能和重要性。兩年后，坂口志文和其他研究人員令人信服地證明FOXP3基因控制調節性T細胞的發育。這些細胞可以防止其他T細胞錯誤地攻擊人體自身的組織。這種情況稱為外周免疫耐受。調節性T細胞還可以確保免疫系統在消滅入侵者后平靜下來，因此它不會繼續以最快的速度工作。

雖然發現調節性T細胞具有識別敵我的能力只是一種基礎研究，但是在生命過程和醫療中具有極為重要的作用，包括抑制免疫反應、維持免疫耐受、消除逃逸的自身反應性T細胞，以及可以研發針對疾病的新藥物，這也成為高新技術創新和發展的一片沃土，如研發新的免疫性藥物。從幾個方面可以體現。

抑制免疫反應除了可以防止免疫系統對自身組織產生過度損害外，還可以應用于器官移植。白介素2是一種白細胞分泌的分子，可以讓調節性T細胞大量生長，因此可通過調節性T細胞來抑制殺傷性T細胞的功能，防止器官移植后被排斥。

維持免疫耐受是指讓調節性T細胞來抑制其他T細胞對自身組織的傷害，有些自身免疫疾病就是因為免疫系統對自身組織和器官傷害而產生的，如系統性紅斑狼瘡(SLE)。

消除逃逸的自身反應性T細胞是指一些對自身抗原具有反應的T細胞可能會從胸腺的篩選過程中逃脫，調節性T細胞可以在外周環境中識別并抑制這些T細胞的活性，從而保護機體不受傷害。

在研發藥物方面，治療腫瘤是一個重要的領域。大量研究表明，腫瘤也會吸引大量調節性T細胞來保護它們免受免疫系統的殺滅。因此，反其道而行之，研究人員正嘗試找到削減調節性T細胞的方法，以便免疫系統的T細胞可以進入腫瘤，對腫瘤細胞加以攻擊和殺滅。

這個新領域指的就是外周免疫耐受。

在高新技術的應用上，開啟調節性T細胞及其衍生產品，可以防治自身免疫疾病，提高器官移植的成功率。開關閉調節性T細胞及其衍生產品，又可以防治一些重大疾病，如癌癥。

（本文編輯：朱廣清）