眾所周知，被稱為“第二大腦”的腸道微生物組（腸道菌群）是人體中最大的細(xì)菌“蓄水池”。越來越多的研究證實(shí)它們對(duì)健康具有包括從心理到生理的一系列深遠(yuǎn)影響。

腸道細(xì)菌釋放的化合物存在于血液中，可以調(diào)節(jié)宿主的生理過程，如免疫、代謝和大腦功能。這一系列操作正是通過“腸-腦軸”來實(shí)現(xiàn)的。

“腸-腦軸”是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)。它將腸道功能與大腦的情感和認(rèn)知中心聯(lián)系起來。宿主與其腸道菌群相互依賴，“腸-腦軸”雙向交流系統(tǒng)也受神經(jīng)活動(dòng)、激素和免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。此前的研究證實(shí)，“腸-腦軸”發(fā)生改變會(huì)導(dǎo)致應(yīng)激反應(yīng)和行為改變。但大腦神經(jīng)元是否可以直接感知細(xì)菌成分，以及細(xì)菌是否可以通過調(diào)節(jié)大腦神經(jīng)元來調(diào)節(jié)宿主生理過程還是未知的。

北京時(shí)間4月16日，發(fā)表在《Science》上的一項(xiàng)最新研究中，來自法國(guó)巴斯德研究所、法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院（INSERM）和法國(guó)國(guó)家科學(xué)研究中心（CNRS）的聯(lián)合科學(xué)家團(tuán)隊(duì)證明了一個(gè)驚人的事實(shí)：腸道細(xì)菌與大腦之間發(fā)生了直接對(duì)話，神經(jīng)元可以直接感知細(xì)菌，并相應(yīng)地調(diào)整食欲和體溫控制。這一發(fā)現(xiàn)有望為治療大腦疾病、糖尿病和肥胖等代謝紊亂疾病帶來新方法。

在這項(xiàng)新研究中，研究人員將注意力集中在核苷酸寡聚結(jié)構(gòu)域（NOD2）受體上。

NOD2是一種模式識(shí)別受體，它可以幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別被稱為胞壁肽（muropeptides）的細(xì)菌細(xì)胞壁片段。先前對(duì)小鼠的研究表明，NOD2在小鼠的整個(gè)大腦中均有表達(dá)。當(dāng)NOD2在抑制性GABA能神經(jīng)元中被特異性敲除時(shí)，小鼠（尤其是老年雌性小鼠）會(huì)明顯表現(xiàn)出進(jìn)食行為和體溫調(diào)節(jié)的改變。

此外，先前已經(jīng)確定NOD2受體的基因變異與消化系統(tǒng)疾病（克羅恩病），以及神經(jīng)系統(tǒng)疾病和情緒障礙有關(guān)。然而，這些數(shù)據(jù)不足以證明大腦神經(jīng)元活動(dòng)和腸道細(xì)菌活動(dòng)之間的直接關(guān)系。

在該研究中，通過使用腦成像技術(shù)，研究人員最初觀察到小鼠的NOD2受體由大腦不同區(qū)域的神經(jīng)元表達(dá)，特別是在下丘腦區(qū)域。眾所周知，下丘腦管理著諸如體溫、生殖、饑餓和口渴等重要功能。

他們隨后觀察到，當(dāng)這些神經(jīng)元與腸道中的muropeptides接觸時(shí)電活動(dòng)會(huì)受到抑制。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，在抑制GABA能神經(jīng)元中缺乏NOD2表達(dá)的老年雌性小鼠比正常小鼠吃得更多，因此體重增加得更多。隨后，這些小鼠還表現(xiàn)出筑巢意愿降低，這是一種與保存熱量有關(guān)的行為特征，以及響應(yīng)晝夜節(jié)律、禁食和腎上腺素能刺激的溫度調(diào)節(jié)降低。

研究人員解釋道，腸道、血液和大腦中的muropeptides被認(rèn)為是細(xì)菌增殖的標(biāo)志物。相反，如果沒有NOD2受體，這些神經(jīng)元就不再受到muropeptides的抑制。因此，大腦失去了對(duì)食物攝入和體溫的控制。

進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)觀察到，敲除NOD2的雌性小鼠最終發(fā)展成為糖尿病表型，壽命也明顯減少。這表明，NOD2在調(diào)控雌性老年小鼠進(jìn)食行為和體溫等能量代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

總之，這項(xiàng)新研究確定了一種調(diào)節(jié)攝食行為和宿主代謝的細(xì)菌感應(yīng)機(jī)制，研究結(jié)果表明，腸道細(xì)菌的結(jié)構(gòu)成分可以被下丘腦神經(jīng)元直接感知到，從而調(diào)節(jié)攝食行為、筑巢行為和體溫控制（但這種信號(hào)調(diào)控可能受到性別和年齡依賴）。通過這種方式，大腦可以用腸道細(xì)菌作為間接的食物攝入量衡量標(biāo)準(zhǔn)，也可以直接衡量食物攝入導(dǎo)致的細(xì)菌增至或死亡情況。

因此，過量攝入某種食物可能會(huì)刺激某些細(xì)菌或病原體不成比例地生長(zhǎng)，從而危及腸道生態(tài)平衡，進(jìn)而可能會(huì)導(dǎo)致肥胖、糖尿病，并在不知不覺中縮短了壽命。

這一新發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)科學(xué)、免疫學(xué)和微生物學(xué)前沿的新跨學(xué)科項(xiàng)目鋪平了道路，并最終為開發(fā)大腦疾病和代謝性疾病（如糖尿病和肥胖癥）的治療方法開辟了新途徑。

論文鏈接：

https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj3986